超级坏蛋格鲁(史蒂夫·卡瑞尔 Steve Carell 配音)在听说埃及金字塔被盗的新闻后不满市面上新贼辈出,决定在纳法利欧博士(拉塞尔·布兰德 Russell Brand 配音)的帮助下建造火箭升空盗取月亮。在向坏蛋银行贷款的过程中,格鲁盗取的收缩射线枪被新贼维克托(杰森·席格尔 Jason Segel 配音)抢走。为了夺回收缩射线枪,格鲁决定领养三位孤儿——玛戈(米兰达·卡斯格拉夫 Miranda Cosgrove 配音)、伊迪丝(达娜·盖伊 Dana Gaier 配音)和阿格蕾丝(埃尔希·费舍 Elsie Fisher 配音),利用她们进入维克托的城堡兜售饼干的机会实施偷盗,计划成功后再偷偷处理掉三个小孩。然而在平凡的日常相处中,格鲁却发现自己越来越离不开这三个小鬼,但这样的感情用事却将严重影响周密的盗月计划……
为了获得更多的蓝精灵精华,邪恶巫师格格巫(汉克·阿扎利亚 Hank Azaria 饰)制造了两个调皮捣蛋的灰色小精灵韦克茜(克里斯蒂娜·里奇 Christina Ricci 配音)和海库斯(JB·斯穆夫 J.B. Smoove 配音)。可是他无法从灰精灵那里提取精华,为此格格巫派出韦克茜混入大森林,绑架了即将迎来生日的蓝妹妹(凯蒂·派瑞 Katy Perry 配音),希望能从她口中拷问出蓝爸爸(乔纳森·温特斯 Jonathan Winters 配音)将她变蓝的秘密。 为了营救蓝妹妹,蓝爸爸率领笨笨(安东·尤金 Anton Yelchin 配音)、厌厌(乔治·洛佩兹 George Lopez 配音)、浮浮(克里斯蒂娜·里奇 Christina Ricci 配音)重返人类世界,并在他们人类朋友的帮助下,展开了蓝妹妹的营救行动……